新智元報道
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編輯：KingHZ YHluck
【新智元導讀】AlphaFold奪諾獎引爭議！2016年，一位博士生在NeurIPS提出的研究，或許正是AlphaFold的「原型」。如今，導師Daniel Cremers發聲，質問為何DeepMind忽略這項研究、不加以引用？
AlphaFold因獲得諾獎而聲名大噪。
在大多數情況下，AlphaFold 2的預測精度幾乎可與X射線晶體學相媲美，令人震撼。
生物化學界持續了半個世紀的難題，終於被攻克。
但2016年，Vladimir Golkov博士在NeurIPS大會上就提出，利用深度神經網路從共進化資料中直接預測蛋白質接觸圖。
在CASP 11測試中，這套方法優於當時其他的所有方法，堪稱AlphaFold的「原型」。
最近，慕尼黑機器學習中心主任、慕尼黑工業大學教授Daniel Cremers表示他們團隊為AlphaFold獲得諾貝爾獎奠定了基礎。
如今，Daniel Cremers發問：為何歷史上這塊奠基石被忽視了？
我們來一探究竟。
AlphaFold雛形
其實2016年就已出現
在2018年12月，在第13屆蛋白質結構預測關鍵評估CASP（Critical Assessment of protein Structure Prediction）中，AlphaFold 1驚豔亮相，排名第一。
2020年11月，AlphaFold 2在CASP上，大放異彩，中位分數為92.4，接近滿分100分；2024年5月8日，AlphaFold 3釋出。
但早在2016年AI頂會NeurIPS上，Vladimir Golkov就蛋白質預測作了全會報告。
當時提出的方法論包括：
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針對目標氨基酸序列，呼叫已知三維結構的序列資料庫
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採用隱馬爾可夫模型（HMM）進行多序列比對以識別同源序列
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計算突變對共進化統計量
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訓練深度神經網路直接從原始共進化資料預測蛋白質接觸圖
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在CASP11資料集上的系統評估表明，該方法在精度和速度上均顯著超越當時最優技術
這項研究匯聚了深度學習與蛋白質預測領域的多位先驅，包括Thomas Brox、Alexey Dosovitskiy和Jens Meiler等合作者。
論文連結：https://papers.nips.cc/paper_files/paper/2016/file/2cad8fa47bbef282badbb8de5374b894-Paper.pdf
值得玩味的是，在報告結尾，Vladimir已預見性地指出：「架構最佳化與Scaling將進一步提升效能」——
這與AlphaFold團隊的後續突破不謀而合。
至於未被引用的原因，至今尚無定論。
可觀看Vladimir當年20分鐘的報告，瞭解更多蛋白質預測的完整發展脈絡：
2024年， Demis Hassabis（下圖左）和John Jumper（下圖右）因蛋白質結構預測的貢獻，榮獲諾貝爾化學獎。
諾貝爾獎委員介紹了AlphaFold 2的工作原理，大致如下：
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序列比對：系統從資料庫中尋找與輸入序列相似的蛋白質，這些序列可能來自不同物種。透過比對，程式揭示了氨基酸之間的潛在聯絡。例如，當某個位置突變時，可能與另一個位置的變化相關。
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距離圖生成：基於序列比對中的相關性資訊，程式生成一個距離圖，顯示氨基酸在空間中的相對距離。
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三維結構預測：程式將距離圖轉換為三維結構，最終以高精度預測蛋白質的形狀。
AlphaFold 2的工作原理示意圖
Daniel Cremers認為所謂AlphaFold的核心技術思路，其實早已完整呈現在他們2016年的論文中。
他感覺諾貝爾獎委員會可能遺漏了他們的奠基性工作。
對此，AlphaFold 1核心團隊成員Hugo Penedone提供了AlphaFold誕生初期的一些歷史細節。
DeepMind的諾獎，真的忽視了前人的貢獻？
AlphaFold 1初始團隊的成員Hugo Penedone則還原了DeepMind的開發時間線。
2015年7月–2019年8月，Hugo Penedone在谷歌DeepMind工作，從事深度學習與強化學習的應用研究
據他回憶，大約在2016年3月，DeepMind啟動了AlphaFold 1，起因是在一次內部駭客馬拉松Hackathon上，嘗試將深度強化學習和最佳化演算法應用於FoldIt遊戲。
之後的幾個月裡，他們開始探索接觸圖（contact map）預測的可能性。
來自副溶血性弧菌（Vibrio parahaemolyticus）的蛋白質VPA0982的蛋白質接觸圖
由於在早期文獻中，接觸圖已有相關概念，他們意識到，相較於直接預測整個蛋白質結構，使用神經網路來預測接觸圖的準確率更高。
因此，他認為DeepMind可能在2016年也獨立地提出了這個不錯的思路。
DeepMind的論文釋出遠晚於2016年NeurIPS的相關研究，顯然，他們應該在工作中引用這些前人的成果！
AI學術大佬怎麼看？
針對此事，AI界當代最著名巨擘之一、Meta AI實驗室靈魂人物Yann LeCun也表達了看法。
LeCun提到，1990年代的雪鳥研討會（Snowbird Workshop）（ICLR的前身），使用機器學習進行生物資訊學研究的整個想法就已誕生。
其中，與會者包括Anders Krogh（哥本哈根大學教授）、Pierre Baldi（加州大學歐文分校教授）、Richard Durbin（劍橋大學遺傳學教授）、David Haussler（加州大學聖克魯茲分校基因組學研究所科學總監）等人。
在AlphaFold之前，已有若干使用神經網路進行蛋白質結構預測的研究工作。
LeCun直言，沒有貶低「AlphaFold貢獻」的意思。
值得注意的是，最早在這個領域開展工作的是1990年代雪鳥研討會與會者之一的加州大學歐文分校的Pierre Baldi。
他在2000年使用迴圈網路預測蛋白質接觸圖。
論文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11120677/
論文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10871264/
論文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10869034/
遠早於深度學習變得流行之前。
LeCun一句話，引人深思：
好的想法很少憑空出現。它們以某種方式傳播和改進，有時甚至難以追溯其起源。
LeCun直言，同樣，AlphaFold是一項具有巨大影響力的非凡成就，但並非孤立的貢獻。
最早在這個領域開展工作的加州大學歐文分校教授Pierre Baldi也表達了看法。
Pierre Baldi談到，深度學習在某種蛋白質結構預測中的首次應用是在20世紀80年代。
當時，是由Qian和Sejnowski針對更簡單的蛋白質二級結構預測問題開展的工作。
論文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3172241/
這樣來看，用於預測接觸圖和蛋白質結構的深度學習方法，確實比AlphaFold早了二十年。
梳理來看，仔細查閱文獻就會發現，用於預測接觸圖的深度學習方法，對圖神經網路的發展也起到了重要作用。
「早在DeepMind之前，這些方法還被用於學習如何下圍棋，而這一點DeepMind從未承認過。」Baldi指出。
Pierre Baldi直言不諱，「從長遠來看，科學關乎真理與美。而在短期內，它是一項相當骯髒的人類事務。」
LeCun補充說道，「好的想法很少憑空出現。它們以某種方式傳播和改進，有時甚至難以追溯其起源。」
同樣，AlphaFold是一項具有巨大影響力的非凡成就，但並非孤立的貢獻。
AlphaFold的成功固然值得讚譽，但正本清源，釐清其技術源流，更有助於理解AI在生命科學的深層邏輯和未來潛力。
當好的想法和研究推動社會發展時，希望更多人也能多關注核心研究背後的故事與核心人物。
正是他們的默默付出與耕耘，才有了能與大家見面的「奇蹟」的誕生，推動社會向好發展。
參考資料：
https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:activity:7345745870526541824/
https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:activity:7346665613387325442/
https://learn.microsoft.com/de-de/shows/neural-information-processing-systems-conference-nips-2016/protein-contact-prediction-from-amino-acid-co-evolution-using-convolutional-networks-graph-value
https://www.nobelprize.org/uploads/2024/11/fig2_ke_en_24-5.pdf